“剪”出一个未来

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这位在清华被封为“风一样的男神”——说话快，走路快，总是一副风风火火的样子的清华大学副校长、清华大学生命科学学院院长、中国科学院院士所关心的并未局限于生命医学，而是想给出一个生物学家对生命的意义是什么的答案。
                        赵陈婷
现在世界上有4700万人饱受神经退行性疾病的困扰，预计2050年时，每3秒钟就有一个新的病人出现，我们将会有超过1.3亿人受它的困扰。
作为美国普林斯顿大学生物学系建系以来最年轻的终身教授，施一公2008年的回国被看作是中国新一代海归科学家的杰出典范。
在经历了在《科学》杂志发表社论、落选院士、挂职北京市卫计委、出任清华副校长等一系列事件、解析了超高分辨率的剪接体三维结构之后，他的每一个举动似乎都会引起外界不小的关注。
这位在清华被封为“风一样的男神”——说话快，走路快，总是一副风风火火的样子的清华大学副校长、清华大学生命科学学院院长、中国科学院院士所关心的并未局限于生命医学，而是想给出一个生物学家对生命的意义是什么的答案。
　接受生命的挑战
在这样一个国际著名结构生物学家的理解中，人类生命饱受挑战的历程中，有很多挑战来自于疾病，有三类疾病和人类有很大关系。
施一公提供的数据显示，心血管疾病是最重要的杀手，仅在中国每年就有303万人死于心血管疾病，占32%。第二种疾病是癌症，中国每年有265万人死于癌症，占28%。第三类疾病死亡率不高，但是对人的困扰很大，严重影响生活质量，就是神经退行性疾病，有多位世界名人都曾受这类疾病的折磨。此外还有34%的人死于其他原因，其中大部分是传染病，一小部分是交通事故和意外伤害。
不过，他坚信人类始终用科学在应对挑战，从简单的摸索和经验积累，到最后通过基础研究推动药物的发现。
尽管有低密度脂蛋白受体的发现对心血管疾病带来的改变，以及被誉为治疗癌症新曙光的“免疫疗法”，让施一公本人颇感遗憾的是，目前科学界对于神经退行性疾病所知甚少。
“非常遗憾，至今人类根本不知道病因。尽管我可以告诉大家很多的理论、数据和实践，但我们只是大概知道这个病是怎么回事。现在世界上有4700万人饱受这种疾病的困扰，预计2050年时，每3秒钟就有一个新的病人出现，我们将会有超过1.3亿人受它的困扰。”据施一公透露，虽然目前还不知道到底是什么原因导致了老年痴呆症，但是当下学界公认的观点是，如果从分子水平上认识老年痴呆症，也许会为治疗带来曙光。
“我自己的实验室也在朝这个方向努力。我们去年在原子分辨率上首次报道了与老年痴呆有直接关系的人源γ分泌酶的结构，这个人源γ分泌酶被认为是导致老年痴呆症必不可少的一个致病蛋白，所以也许通过后续的深化研究，我们可以找到治疗老年痴呆症的办法。”施一公解释道。
不过，即使如此，对于一个生物学家而言，需要承认的是如今学界不仅对老年痴呆症的病因不清楚，对大脑这样一个神秘的器官也知之甚少。“尽管我们有很好的学习记忆的模型，我们可以模拟出学习记忆的过程，但究竟是不是这样?我们真的不知道。我甚至认为包括我们的电信号记录的神经冲动电位，只是一个表象，不一定是学习记忆的本质。为什么?因为我们确实是这样一个生物人，是一堆原子构成的人在理解生命。”
　剪接体结构解析
尽管在生命认知的极限问题上表现得足够谦逊和敬畏，施一公和他的团队一直在对结构生物学上公认的难题之一进行攻破。
2015年8月，施一公团队通过单颗粒冷冻电子显微镜方法，解析了酵母细胞“剪接体”近原子水平分辨率的三维结构。
对于“剪接体”，要从英国科学家克里克在1958年时提出了“中心法则”说起。
“中心法则”描述的DNA传递遗传物质的过程是——DNA的两条链解开成为单独的两条链，随后，单链DNA会吸引一些跟它们匹配的小分子(核糖核酸)，并且把小分子串成一条新的链。最后新链条解开，经过复杂的过程，开始寻找新的小分子(核苷酸)合成蛋白质的征程。
在具体遗传过程中，“中心法则”分为三步。第一步是转录，DNA中的遗传信息要通过RNA聚合酶的作用转变成“前信使RNA”。第二步是剪接，“前信使RNA”通过剪接体去掉一些结构后，变成成熟的信使RNA。第三步，翻译，通过碱基配对等过程，成熟的信使RNA通过核糖体合成蛋白质，行使生命的各种功能。
第二步中，在完成转录步骤而形成的“前信使RNA”新链条上，有一些无法遗传的“废料”需要进行剪裁，这把特殊的剪刀就是“剪接体”。初步形成的新链条被“剪接体”剪裁后，一条载有满满遗传信息的链条新鲜出炉。
值得一提的是，在施一公教授获得剪接体的三维结构之前，另外两位科学家已经通过发现“中心法则”中其他步骤中的两种关键物质，分别获得了2006年和2009年的诺贝尔化学奖。
业界的普遍观点是，对于上述三种关键物质中难度最大、结构最复杂的“剪接体”结构的解析将意味着揭开了“中心法则”最后的谜底。
而施一公带领团队不断提高冷冻电镜的观测技术，在2015年终于把精度提高到了0.36纳米，解析的对象是真正的剪接体，终于看到了剪接体的细节。
施一公在接受《赛先生》采访时透露：“我们的工作揭示了基因剪接的结构基础，可以把大部分生化数据连在一起，能够很好地解释过去的数据，也可以预测将来的实验结果，但未来还要继续推进这一项基础研究工作，得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。”
从原理上看，剪接体“剪裁”最初的新链条时，剪裁什么位置、如何“下刀”决定了哪些部分留下、哪些部分扔掉，一旦出了差错，便会发生与遗传有关的问题。科学家就此推测，遗传病的发生应该和剪接体的剪接过程有关。
而这背后，已经有大量研究表明，70%到80%的“剪裁”改变了蛋白质产物，比如对具有功能的结构进行了增加和删减。剪接调控着机体的不同发育阶段、不同环境的生理需要。如果改变了正常的“剪裁”形式就会导致发育异常与疾病。例如，地中海贫血症、视网膜色素变性、人类强直性肌营养不良、额颞骨痴呆症和一些癌症都与剪裁的失误有关。
不过，在分辨率0.36纳米的剪接体结构被公布后，施一公依然反复强调，这是一项基础研究，距离直接利好遗传病治疗还有相当长的距离。“现在我们还不想谈应用，这会误导大家。”
<p>在未来论坛上，施一公的感慨是“科学发展到今天，我们看世界完全像盲人摸象一样。每个人摸的都是真实存在，而且都是客观存在的，只是我们不知道摸的是象的后背、尾巴，还是耳朵。人类的认知极限就在于，我们是一堆原子，我们处在宏观世界，但我们希望隔着两个世界去看超微观世界。那是一个最美好的、极其美妙的世界。”