丽珠集团首斩国家科技进步二等奖 艾普拉唑引领国产研发新高度

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12月23日晚间，丽珠集团(000513,股吧)发布公告称，公司自主研发的1.1类消化道领域专利新药“原创新药艾普拉唑的研发与产业化”项目获得2015年度国家科学技术进步二等奖。近日，笔者与丽珠集团首席科学家侯雪梅女士及艾普拉唑研发团队骨干深入交流，分享这一重磅新药从研发到上市这十余载所经历的点滴。
                        12月23日晚间，丽珠集团(000513,股吧)发布公告称，公司自主研发的1.1类消化道领域专利新药“原创新药艾普拉唑的研发与产业化”项目获得2015年度国家科学技术进步二等奖。近日，笔者与丽珠集团首席科学家侯雪梅女士及艾普拉唑研发团队骨干深入交流，分享这一重磅新药从研发到上市这十余载所经历的点滴。
　消化道领域的“重磅”产品
艾普拉唑研发负责人侯雪梅介绍，在艾普拉唑上市以前，市面上五个拉唑类产品都是国外高端原研、国内低端仿制，作为第一款由我国药企自主研发并在国内率先完成临床试验而上市的重磅产品，艾普拉唑从上市起便撬动消化道领域的蛋糕。
“市面上同类药物非常多，价格差别很大。以仿制数量最多的奥美拉唑为例，便宜的5、6块一盒，好一点进口的要上百元。”负责艾普拉唑市场推广的高级产品经理刘珍说，临床研究数据证明，艾普拉唑在所有同类药物中抑酸活性最强、药性作用时间长、不良反应少。根据IMS医院用药数据显示，自上市以后，艾普拉唑产品每年销售收入复合增长率在65%以上，今年预计销售额约2.0亿元，在所有口服抑制胃酸分泌药物中从去年排名十三升至第八，甚至超过已上市二十多年的进口金牌产品洛赛克。
据了解，艾普拉唑显著改善了同类药物抑酸时间短、个体差异大、药物相互作用多的缺陷，通过创造性地集成构效设计、胃酸pH监测和基因分型技术，运用原料药氧化和结晶关键技术等，攻克了研发与产业化过程中的难题，共申请发明专利37项，获美国、欧洲等23项专利授权。
但是，作为制药企业，科研的核心就是要把研究成果转化为生产力，药品研发生产就是要给患者带来福音，造福人类健康。完成了临床，拿到了生产批文，就要看市场表现了。据了解，上市五年的艾普拉唑取得今天的销售成绩实属不易。刘珍说，由于艾普拉唑未进入国家医保药品目录，目前销售渠道相对较窄，暂时只进入了13个省份的增补目录。“现在的销量主要靠医生推荐和患者之间的口碑传播，我们的销售人员必须与一个个省、一间间医院谈。剩下的就是一些病人在医院附近的药店自行购买，全是自费。”
按照医药界惯例，国际主流市场具备10亿美元销量潜力的新药被称为“重磅炸弹”，艾普拉唑被公认为当之无愧的“重磅炸弹”。尽管现阶段遭遇坎坷，但侯雪梅和她的团队仍坚信，五年内艾普拉唑系列产品将有望实现年销售规模过人民币20亿元。她告诉笔者，行业数据显示，去年口服和制剂两种剂型抑制胃酸分泌药物市场规模为215亿元，艾普拉唑占比约1%，市场份额最高者也只有3%，给优质产品的想象空间很大。
作为一名坚持在一线的科研人员，侯雪梅也盼望，国家在鼓励政府进行自主创新、加大研发投入的同时，能够给予相关的政策配套鼓励。她也希望，全国医保药物目录有朝一日能向艾普拉唑这样的1.1类新药放开，早日为更多患者创造福利。
　八年研发饱受质疑
如今，艾普拉唑作为广东省医药领域首个获得国家科技进步二等奖的药物，已经登上国内甚至世界药品研发的巅峰。回首十四年来的坎坷历程，侯雪梅和她的团队百感交集。
1987年，年仅19岁的侯雪梅从沈阳药科大学毕业后加入丽珠集团。那时候，成立不足两年的丽珠集团正着力研发丽珠得乐，包括侯雪梅在内的研发室成员都跑去医院做推广。伴随着丽珠得乐走进千家万户，丽珠集团在全国范围内名声鹊起，侯雪梅也逐渐成为公司的研发骨干。2001年，艾普拉唑启动项目研发，侯雪梅成为负责人之一。
在项目最初的几年里，侯雪梅和她的项目组夜以继日，每一位成员都十分珍视这个考验研发智慧和能力的千载难逢的大好良机。但在集团其他人眼里，在进入临床试验之前，真正看好这个品种的人并不多，不少人质疑，集团投几千万到底有没有效果。
“那时候压力非常大，因为我们的目标是1.1类新药，不是以往那种简单的低水平仿制，什么都要自己摸索、一个个试，中间遇到了各种各样的难题。”侯雪梅说，为了能从政府部门获得几十万甚至上百万的经费支持，项目组所有成员20多人持续奋战，每天工作十多个小时，胃痛时就冲一包丽珠得乐再埋头写材料。在大家的努力拼搏下，他们获得了500万的政府无偿资助。
但是，1.1类新药的研发对侯雪梅和她的团队提出了严峻考验。大到原料工艺、制剂工艺、质量研究、稳定性等药学方面、动物安全性方面及临床试验的有效性方面的各个环节，小到具体的每一个操作参数，都要严格地控制，否则前功尽弃。
回忆起艾普拉唑研发的漫长历程，侯雪梅百感交集地说，艾普拉唑在研发过程中遇到了所有创新药研发都会经历的坎。最令她印象深刻的是，团队在临床过程中发现药效不稳定，尤其对热、光和酸等外在元素相当敏感，稍不准确就会被很快降解，继而产生杂质、变色，研发人员只能一点一点地进行微量测试，直到合适为止。“什么都得试，中途很多次都想放弃，里面的故事能讲上三天三夜。”
正是凭借这样百折不挠的精神和坚定信念，艾普拉唑历经八年研发完成三期临床，终于在2008年拿到生产批文。侯雪梅说，这都是团队所有成员的不懈努力。她还记得，为了拿到江西一家参与临床试验的医院盖章证明，一位市场部人员在寒风中苦等副院长六个小时；为了争取最短时间获得生产批文，有团队成员在短短两天内横跨全国大江南北，穿梭在北京、昆明、太原、西宁四个城市；在申报生产批文前期，又遭遇全国最大的核查风暴和药监系统变局，最终艾普拉唑靠完善的工艺制作以零缺陷过关。
“刚加入艾普拉唑团队的时候，我女儿刚上小学，如今她已经大学毕业。我很感谢团队成员不放弃、不蛮干，并对困难誓不低头。”侯雪梅说，人就是在目标没实现的时候感到痛苦，目标实现的时候平静。当她接到艾普拉唑拿到生产批文的消息时，唯一的感觉就是新一轮的研发即将开始。
如今，艾普拉唑已进行更多适应症的四期研发，侯雪梅和她的团队在得到国家最高科技奖项认可的同时，仍在艰辛的科研道路上继续奋战。
持续为重磅科研发力
据了解，消化治疗领域有三驾马车，分别是阿斯利康、西安杨森和丽珠集团，而丽珠是唯一的民族制药企业。根据医药界一家专业杂志的数据排名，从1985年至今前十大重磅1.1类新药从申请临床到获准生产的平均研发时间为7.5年，艾普拉唑创下了4年的最短临床纪录。
实际上，中国制药市场群雄并起，大大小小的企业近6000家，95%以上药企都在做仿制药。丽珠则致力于技术和品种创新，力图走一条不一样的道路，以摆脱仿制药漩涡。本次艾普拉唑获得国家科学进步二等奖，只是丽珠集团近年来大力推进自主创新研发的缩影。
据了解，丽珠集团每年以销售收入的5%以上投入研发，平均每年研发费用支出超过2亿元，居行业领先地位。特别是近几年，丽珠组建创新团队，引进了一大批国外顶尖技术人才，并围绕其搭建创新平台，在国际医药尖端领域拥有了一席之地。
此外，丽珠还成立了博士后科研工作站，打造高层次人才聚集地；设立内部风险基金，每年支出1000万元，鼓励立项前景不大明确的项目，以激活源头创新。目前，丽珠集团已经对仿制药和创新药形成了清晰的布局，研发线上1/3是仿制药，2/3为创新药。
除了专注消化治疗领域，丽珠集团在生物制药领域同样敢为人先，旗下子公司丽珠单抗已成为投资机构眼中的香饽饽。自2010年成立以来，5年间研发投入近3亿元，丽珠单抗以惊人的发展速度迅速在国内抗体行业崛起，建立了良好的行业口碑。
在仿制药方面，丽珠单抗与美国Epirus公司合作，在全球同步进行临床试验，实现全球统一布局。这是考虑到未来几年中国的仿制药市场可能会比较拥挤，但是国外的市场相对规范。公司希望借助合作方的优势和平台将公司研发和生产的产品推向国际市场。
在创新药方面，公司强调国内外双报，以在中国开发为主，同时希望在未来能够进入全球市场。丽珠单抗总经理傅道田博士表示，尽管新项目主要是针对创新药进行的融资，但是仿制药和创新药之间的比例不会有很大的变动。
如今，国内的抗体市场可谓是百家争鸣，然而，傅道田博士对丽珠单抗在整个行业中的角色有非常清晰的地位，他希望经过未来几年的发展，丽珠单抗可以在国内抗体领域的实体企业中达到领先的地位；在国外，实现生产管理和技术平台上达到国际标准，与国际接轨，将保质保量的仿制药销售到发达国家，并且在创新药上能够进行联合开发。最终的目标是让公司可以获得稳步持久的发展。 文/杨琛
集团2013至2015年科技创新方面的获奖情况如下
广东省医药行业科技创新先进企业（2013年）
广东省医药行业协会
原创新药艾普拉唑的研发及产业化广东省科技进步一等奖（2014年）
广东省政府
丽珠集团抗病毒颗粒抗新发传染性疾病的技术发明及其应用三等奖（2014年）
广东省政府
助生殖新药尿促卵泡素的研发及产业化二等奖（2015年）
广东省政府
中药注射剂产品升级中的重大共性、关键技术研究与产业化一等奖（2015年）
<p>珠海市政府